SGOcase2临床意义不明的变异结果
女性患者B，33岁，确诊乳腺癌。从患者的家系图来看，在母亲和父亲的家族中均有癌症患者，且患病年龄较早，因此该女性患者很可能遗传了一种突变，这使得她患癌的风险增加。且其母亲携带一个BRCA1基因突变，该患者担心自己也携带与母亲相同的突变，因此决定进行BRCA1基因检测。幸运的是，检测结果显示她并未携带与母亲相同的突变。下图为患者的家系图：
该案例中有以下问题值得探讨：
1.患者应该考虑做进一步的基因检测吗？
有两个原因支持患者进行进一步的基因检测：首先是患者的确诊年龄较小，根据NCCN指南推荐，乳腺癌确诊年龄≤45岁的女性应该进行遗传基因检测；其次患者父亲的家族中患病史丰富。大多数遗传性癌症风险遵循常染色体显性遗传模式，这意味着父母双方均有50%的机会将突变遗传给下一代（不论性别）。因此，父系家族史对遗传性癌症风险的影响与母系同等重要。患者父亲的家族史提示会增加遗传的风险。
2.患者可以进行哪些类型的额外的遗传检测？
结合成本和时间的考虑，可以采用二代测序进行多基因panl检测。这也是NCCN指南建议考虑的。
患者的个人和父系家族史提示了可能的多种遗传性肿瘤综合征。即使在没有任何癌症家族史的情况下，31岁前确诊乳腺癌的女性也应该考虑TP53基因（李法美尼症候群）检测。虽然乳腺癌与林奇综合征的关系仍不清楚，但患者父亲在46岁时确诊结肠癌，且其祖母所患的胃癌也提示有林奇综合征的可能。
患者选择了对24个基因进行遗传性突变检测，在CHEK2基因中发现临床意义不明（VUS）的变异。
3.患者检测出了临床意义不明的变异，对患者及其家属来说意味着什么呢？
临床意义不明表示，关于该特异性DNA序列变化的信息知之甚少，随着研究的进一步，可能会对其重新分类为导致疾病产生的（致病性变异或突变）或正常变异（良性多态性）。通常来说，VUS结果会再定义为良性变异，少数判定为致病突变。在各商业实验室报告中，多基因panl的VUS率在9%-41%之间。对于患者的癌症风险咨询，应根据其个人和家族史来进行评估，而不是VUS。VUS既不能用于定义患者将来的癌症风险，也不能用于癌症风险的管理建议。如果家族中多个患者携带相同的VUS，则可能与癌症的发生存在因果关系。但50%的一级亲属将有可能携带该VUS，所以需要一个大家族或多个家族来论证该VUS与癌症的分离关系。
4.患者的多基因panl检测结果是否可以排除她及其家人的癌症遗传风险？
患者的检测结果并不能排除她本人及其家族成员的患癌风险。虽然患者没有遗传到母亲的BRCA1基因突变，多基因panl结果显示携带一个CHEK2基因的VUS，但事实仍然是患者在较小的年龄确诊乳腺癌，而且还具有父系家族史，这些病史都是暂时无法解释的，还提示患者及其家族成员的患癌风险的增加。
针对患者的结果有以下三点可能性存在：首先患者很可能携带了panl中不包含的基因突变，况且基因检测不是%敏感，可能会有遗漏的突变存在。其次患者的癌症也可能是多因素引起的，她可能从一侧或两侧亲属中继承了多个小的遗传因素，同时与环境和/或生活方式因素相结合，共同增加了患癌风险。目前针对这些小的遗传因素都尚无临床检测方式。 ，患者可能也是一个散发型乳腺癌，其父亲和父系家族成员中可能存在遗传基因突变，但患者并未遗传到，而是一例偶发的年轻乳腺癌。
5.针对患者及其家人有什么监测手段？
患者及其家属应该根据家族患癌史进行癌症风险管理，包括了较早年龄的结肠癌和乳腺癌筛查。同时患者应与遗传学专家保持联系，了解CHEK2基因VUS的进展，如果将来对CHEK2基因的VUS有了重新的分类，则将有益于患者及其家人的信息更新。另外患者应及时向遗传学专家更新她的个人或家族史变化，因为这可能会影响她的家族史评估。随着遗传性癌症风险基因知识的更新，专家可能会建议患者进行进一步的遗传检测。
根据家族史，患者的父亲应该考虑进行相关的遗传基因检测，如果发现突变，则需确定患者的panl中是否能检测到该突变，且患者的其他兄弟姐妹均应进行该突变的检测。同时患者的兄弟姐妹还应该进行遗传咨询，并考虑进行BRCA1基因检测，因为他们有可能从母亲那里遗传到该突变，虽然患者的结果呈阴性。
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