从统计学角度比较新冠口服药辉瑞Paxlo

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知识分子

年12月28日，新英格兰医学杂志（NEJM）刊登了关于君实生物医药科技有限公司和苏州旺山旺水生物医药有限公司负责研制开发的抗新冠病*口服药物VV的临床试验结果[1]。该试验以上海交医院牵头开展，为一项多中心、单盲（研究者保持盲态）、随机、对照III期非劣效性临床试验。

VV为小分子口服抗SARS-CoV-2病*药物，其设计结构类似于美国生物制药公司吉利德科学研制的瑞德西韦(Remdesivir)。通过静脉注射治疗新冠的药物Remdesivir于年10月22日已经获美国药监局（USFoodandDrugAdministration：FDA）批准。此项VV临床试验的对照组为FDA批准的口服药Paxlovid，通常被称为新冠“特效药”。

什么是非劣效性试验？

三期临床试验可以划分为不同的类型，其中最常见的是优效性和非劣效性试验。优效性和非劣效性是临床试验中两个比较容易混淆的概念。优效性试验的目的在于检测试验药物的疗效是否优于标准药物。非劣效性试验的目的是检测试验药物的疗效是否不劣于标准药物或至多比标准药物相差δ，这里δ0为试验预先设定的非劣效限度。在VV试验中，如果风险比例的95%置信区间的下界不低于0.8，则可以得出VV不劣效于Paxlovid的结论。虽然有时试验药物相对于标准药物的疗效稍差，但如果两者的差异是在一个可以接受的范围之内，并且试验药物具备许多其它优点，例如用药途径较方便（以口服或贴片形式用药，而非静脉注射）、*性较低、副作用较少或者价格相对便宜，那么非劣效性试验会更加适用于这种情况。

与优效性试验相比，非劣效性试验在设计、执行和诠释上难度较大。我们不能简单地认为非劣效性试验是优效性试验的后备方案。在非劣效性试验中，对照组通常是当前的标准药物（VV对照组为Paxlovid）。如果试验组与对照组之间的疗效差异的95%置信区间不包含非劣效限度（在VV试验中，风险比例的95%置信区间的下界不低于0.8），那么我们可以得出试验药物非劣效于标准药物的结论。进一步而言，如果疗效差异的95%置信区间甚至也不包含原假设预先指定的参数值（风险比例的95%置信区间的下界不低于1），那么我们可以直接确认试验药物的疗效优于标准药物，即得出优效性的结论。根据封闭检验原则（Closedtestingprinciple），我们无需对此时的多重检验作调整[2]。

但是，反之则不成立：如果优效性试验不能够拒绝原假设，即无法得出试验药物优效性的结论，那么我们不可以随后进行药物非劣效性的检验。这是因为若需要检验药物的非劣效性，则我们必须在试验启动之前明确地指定非劣效限度的大小。然而，若试验的整体设计基于药物的优效性检验，则我们不会预先确定该非劣效限度，而它的取值对于非劣效性试验至关重要，并且也不允许在试验数据分析后才确定该限度。

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如何在优效性和非劣效性试验中选择目标分析人群?

假设检验通常包括一个原假设和一个备择假设。一般而言，原假设是我们希望在数据的支持下拒绝的假设，而备择假设则是和原假设相对立的假设，即我们希望可以得到数据的支持并接受的假设。

在临床试验中，我们应尽量确保试验按照预先设定的方案进行，并将操作失误或偏离方案所带来的影响降为最低。试验的参与者对于研究方案的依从程度取决于诸多因素。例如，病人可能会拒绝随机分配的药物，或者可能由于病情恶化或未达到预期疗效而提前退出试验，也可能因为药物的*性或副作用过强而退出试验，甚至会从所分配的治疗组转到其它治疗组。

在上述情况下，患者治疗方式的改变与试验方案的偏离会增加统计推断的难度。

在随机临床试验的数据分析中，主要